女性外生殖器畸形的诊治
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年4期392-396页
作者:田秦杰,罗敏
基金项目:国家自然科学基金项目(81671424)
外生殖器畸形主要表现为性别模糊,将影响正确的性别确定,是性发育异常疾病常见的表现和就诊原因,也是临床诊断的重要线索。外生殖器畸形会导致患者与家属产生焦虑、自卑与痛苦,甚至影响正常的性生活,严重影响患者的生活质量,需要积极地诊治。外生殖器畸形主要是与雄激素异常有关,受染色体、基因、疾病、环境影响,其临床表现多种多样,同一种疾病有不同的表现、不同种疾病有类似的表现、类似的表现有程度的差异、表现可随年龄而发生改变,导致临床的诊断和鉴别较为复杂。
外生殖器的正常分化
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胎儿第8周时,两性的外生殖器是一样的,并具有向男女性别分化的能力。外生殖器由尿生殖裂构成,后者由成对的尿道褶环绕,再外侧是唇囊肿。海绵体和阴茎头构成的生殖结节覆盖尿生殖裂。男性外生殖器与前列腺的分化发育依赖于在局部由睾酮经5α还原酶-Ⅰ转化为双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)。在DHT的作用下,生殖结节增大形成阴茎龟头,男性的尿道褶在中线完全融合形成尿道海绵体部和海绵体,唇囊肿增大融合为阴囊,泌尿生殖窦分化为前列腺。当雄激素作用不足时,外生殖器将仅有部分男性化表现,如小阴茎、尿道下裂、阴囊部分融合等,个别可有阴道盲端,而导致外生殖器性别模糊。DHT在70 d时起作用,使尿道褶融合而关闭为中缝,74 d时尿道沟已完全闭合。在120~140 d(18~20周)时外生殖器的分化已全部完成。
女性内外生殖器的发育不需要卵巢分泌激素。缺乏DHT的影响,外生殖器会自动表现为女性外观,生殖结节增大形成阴蒂,尿道褶形成小阴唇,唇囊肿发育为大阴唇。泌尿生殖窦形成阴道下段,与上段相通。若婴儿性腺为卵巢或条索样性腺,出生时外生殖器为女性外观。若女性胎儿在孕10~12周前受增高雄激素的影响,外阴将出现不同程度的男性化表现,如小阴茎、大阴唇部分融合等。孕20周后外生殖器已完成分化,若再受增高的雄激素影响,将仅表现为阴蒂增大。
外生殖器畸形的临床表现
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外生殖器畸形可表现为女性中的阴蒂增大、会阴体高、尿道与阴道开于一口,大阴唇部分融合(囊内空虚、无性腺)。男性中可表现为小阴茎、尿道下裂、阴囊分裂(内有包块、性腺)等。临床常根据Prader的分类法,将外阴不同程度的男性化分为5型:Ⅰ型:阴蒂稍大,阴道与尿道分开为2个开口。Ⅱ型:阴蒂较大,但阴道口与尿道口仍可分开。Ⅲ型:阴蒂显著增大,外阴仅见一个开口。Ⅳ型阴蒂显著增大似阴茎,阴茎基底部有一开口,类似尿道下裂。Ⅴ型:阴蒂似男性阴茎,尿道口在阴茎头部,大阴唇完全融合,此型常误认为有隐睾与尿道下裂的男性。
外生殖器畸形的病因
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外生殖器畸形的先天性病因可分为三大类:雄激素过多、雄激素不足和性腺分化异常,其中先天性肾上腺皮质增生、不完全型雄激素不敏感综合征和真两性畸形蕞为常见。近年来发现的罕见病因包括不完全型17α羟化酶缺乏和部分型46,XY性腺发育不全。随着分子生物学的研究进展与现代基因学的检测手段进展,会有更多的新的病因发现。
雄激素过多是相对于染色体为46,XX的“女性”而言,而雄激素不足是相对于染色体为46,XY的“男性”,第三类则无法简单按“男”、“女”分类,包括真两性畸形和45,X/46,XY性腺发育不全,真两性畸形多数染色体为46,XX,但也有46,XY或各种嵌合体,一个个体同时有睾丸和卵巢,且都有功能;而45,X/46,XY性腺发育不全除染色体一样外,性腺可以有各种形态,包括发育不全的睾丸、发育不全的卵巢或条索状性腺,不好简单与男女比较。
能导致外生殖器畸形的后天性原因并不常见,与多毛不同,能导致外生殖器畸形的(主要是指女性的阴蒂增大)被称为男性化,多数是有很强雄激素的作用才能出现。蕞常见的是分泌雄激素的肿瘤,其中以卵巢分泌雄激素的肿瘤蕞为常见,包括性索间质肿瘤、生殖细胞肿瘤和少见的上皮性肿瘤。此外来自肾上腺的少见肿瘤也可能导致外生殖器畸形。分泌雄激素的肿瘤临床特征是病程短、异常表现进展快、程度严重,多伴有短期快速的全身高雄激素表现,如多毛、喉结出现、嗓音低沉、重度痤疮、肥胖、闭经、不孕等。此外严重的肥胖与外周胰岛素抵抗、服用含有雄激素活性的药物也可以导致外生殖器畸形,可以通过仔细的病史询问与体检,协助寻找原因。另外,炎症与术后导致的外阴粘连,尤其是后联合与小阴唇的粘连,也可导致会阴融合的外生殖器畸形。
外生殖器畸形的鉴别诊断
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临床遇到外生殖器畸形的新生儿时,如诊断不清,应尽快转往有经验的医院以便尽早得以确诊,以便选择合适的社会性别生活,不要等到青春期再就诊,而丧失了患者及家属选择适合患者生活的蕞佳时机。
应仔细询问孕期用药史及家族史。阴蒂出生后增大,以后未再长大,可能提示是睾丸退化或女性胎儿妊娠早期使用大剂量雄激素,出生后缺乏持续的、大量的雄激素刺激。阴蒂出生后增大,以后继续长大,尤其是到了青春期后发育明显,提示有持续分泌雄激素的来源,包括性腺或肾上腺来源,如不完全型雄激素不敏感综合征、真两性畸形、先天性肾上腺皮质增生等。
体检时尤应注意阴蒂的大小、会阴融合的程度和性腺的部位。除阴蒂增大外,是否有会阴融合也有提示价值。胎儿在12周前发病时,外生殖器正在分化与形成过程中,若此时受增高睾酮的影响,可使生殖结节和尿道褶发育为阴茎,生殖隆起出现不同程度的融合,外生殖器类似男性如Ⅳ、Ⅴ型,以尿道下裂和小阴茎为主。若胎儿在12周后发病,阴道与尿道已分化形成,外生殖器将表现为Ⅰ、Ⅱ型,以阴蒂增大为主。由于通常卵巢不会降到腹股沟外环以下,因此如果在腹股沟外环以下发现性腺,则性腺绝大多数为睾丸或卵睾。46,XX先天性肾上腺皮质增生的卵巢不会进入阴囊,有助于鉴别诊断。对于外生殖器畸形的成年人,若有乳房发育,且染色体核型为46,XX,则提示体内有来自卵巢组织的雌激素作用,对诊断先天性肾上腺皮质增生或真两性畸形有提示作用;若染色体核型为46,XY,则可能为不完全型雄激素不敏感综合征。若患者的身高<150 cm,则提示有45,X的存在,应高度怀疑45,X/46,XY 性腺发育不全的诊断。
染色体检查在鉴别诊断中起关键作用,如睾丸退化与早孕期外源性雄激素过多导致的外生殖器畸形表现几乎一样,染色体核型是惟一的鉴别方法。此外,测定促性腺激素、睾酮、双氢睾酮、17-羟孕酮、电解质可以协助诊断。人绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激试验有助于鉴别5α-还原酶缺乏、雄激素合成障碍和不完全型雄激素不敏感综合征的诊断。地塞米松抑制试验有助于鉴别诊断先天性肾上腺皮质增生和肾上腺肿瘤。腹部和阴囊超声检查有助于了解生殖器的性质和部位。有条件的可进行SRY基因、抗苗勒激素(AMH)和AMH受体、雄激素受体、5α-还原酶、21-羟化酶、11-羟化酶、17-羟化酶的基因检测和分析,以发现基因的突变,从而了解疾病的分子生物学基础,并可通过分子生物学技术对有家族史的进行确诊或产前诊断。
腹腔镜检查或剖腹探查结合病理检查可明确性腺性质,对诊断真两性畸形和其他诊断不明确的疾病具有不可替代的价值。
此外,除性发育异常外,还需注意与分泌雄激素的肿瘤鉴别,此种肿瘤分泌的雄激素水平多显著升高,可通过染色体检查、睾酮测定、盆腔检查、超声和各种影像学检查,以及腹腔镜检查或剖腹探查,确定肿瘤的部位和性质。
外生殖器畸形的治疗
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外生殖器畸形的治疗的关键在于明确病因,根据不同的病因采用不同的治疗方法,包括病因的手术治疗、药物治疗及外阴整形手术。女性患者病因的手术治疗包括去除与性别不符或发育不全的性腺切除手术;药物治疗包括先天性肾上腺皮质增生补充皮质醇激素的病因治疗和对抗雄激素作用的药物治疗;外生殖器畸形的整形手术包括保留血管神经的阴蒂缩小术,不仅能很好的变成女性外阴,而且不影响性生活质量;此外会阴切开整形、暴露阴道口、防治再粘连等,均可显著改善患者的外生殖器外观、改善性生活质量与心理健康。对于分泌雄激素肿瘤的患者应积极定性、定位,尽早切除肿瘤,必要时辅助术后的放疗、化疗,维持患者生存与生活质量。同时注意患者和家属的心理健康,积极提供心理咨询,改善与提高患者的生活品质。(参考文献略)
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